Photochemie im Fluss – eine vielversprechende Kombination aus photochemischer Synthese und Mikroverfahrenstechnik

Mikroreaktoren

Chemische Synthesechemie wird traditionell in Rundkolben (Labor) oder Rührkesseln (Industrie) betrieben. In den letzten Jahren hat sich aber die Durchfluss-Chemie als interessante Alternative entwickelt.[1] Die Reagenzien werden dabei kontinuierlich in dünnen Reaktionskanälen zusammengeführt und zur Reaktion gebracht. Die kleinen Durchmesser dieser Reaktionskanäle (typischerweise 0.05-1 Millimeter) und der Durchflussbetrieb erlauben eine optimale Temperaturkontrolle, vermeiden die Anhäufung von grösseren Mengen potenziell gefährlicher Verbindungen und ermöglichen eine Produktion ohne Unterbrechung. Verschiedene Prozesse können dabei nach dem Baukastenprinzip verknüpft werden, ohne dass Intermediate aufwändig isoliert und gereinigt werden muessen. Reaktionszeiten lassen sich sehr einfach über die Durchflussrate und Produktionsmengen über die zugeführten Mengen steuern. Dies macht die Durchfluss-Chemie auch für industrielle Forschungslaboren interessant.


Mikrophotoreaktoren

Transparente Mikroreaktoren haben sich mittlerweile auch in der synthetischen Photochemie bewährt.[2] Die kleinen Durchmesser erlauben selbst bei hohen Konzentrationen an photoaktiven Verbindungen eine sehr gute Durchdringung der Reaktionslösung mit Licht. Der Durchflussmodes verhindert ausserdem Abbaureaktionen von photochemisch empfindlichen Produkten. Diese günstigen Eigenschaften von Durchfluss-Mikrophotoreaktoren führen oftmals zu verkürzten Reaktionszeiten, höheren Ausbeuten und Selektivitäten, besserer Nutzung des eingestrahlten Lichtes und zu einer verbesserten Produktqualität. Neben Blockreaktoren mit festen inneren Dimensionen und Volumina haben sich in den letzten Jahren flexible Systeme auf Basis von transparenten Polymerkapillaren etabliert. Die Reaktionslösungen werden durch Pumpensysteme zu- und abgeführt und von externen oder internen Lampen bestrahlt. Durch Bündelung von mehrerer Kapillaren wurde außerdem ein Reaktorsystem für parallele Photoreaktionen entwickelt. In der folgenden Tabelle 1 sind einige dieser Durchflussphotoreaktoren aus unserem Labor gegenübergestellt.

Tabelle 1: Verschiedene Durchflussphotoreaktoren mit Abbildungen und Dimensionen der vom Licht bestrahlten Reaktionskanäle.

Durchfluss-Photoreaktionen

Mittlerweile ist eine Vielzahl an photochemischen Reaktionen im Fluss beschrieben worden.[2] Einige ausgewählte Beispielreaktionen sollen das enorme Potential dieser neuen Reaktionstechnik verdeutlichen.
Die photosensibilisierte Addition von Isopropanol an verschiedene Furanone wurde in einer ausgiebigen Reaktorvergleichsstudie verwendet (Schema 1).[4] Der Mikrochip-Reaktor II erreichte dabei vollständige Umsätze bei Durchflusszeiten von nur zweieinhalb Minuten, während die anderen Reaktoren inklusive des konventionellen Batchreaktor 5 Minuten benötigten. Trotz der deutlich besseren Raum-Zeit-Ausbeuten blieb die Produktivität des Mikrochips jedoch gering. Die Überlegenheit der flexiblen Kapillarsysteme gegenüber den starren Blockreaktoren wurde bei dieser Studie bereits erkannt. Mit Hilfe von transparenten Polymerkapillaren wurde daraufhin ein Multikapillarenreaktor für parallele Photoreaktionen entwickelt und erfolgreich für typische Forschungs- und Entwicklungsprozesse getestet.[5]

Schema 1: Sensibilisierte Addition von Isopropanol an Furanone.

Das Steroid 5 ist durch photoinduzierte Barton-Reaktion aus der Vorstufe 3 zugänglich (Schema 2). Die Umsetzung des Salpetrigsäureesters 3 zum δ-Hydroxysubstituierten Oxim 4 wurde daher unter Durchflussbedingungen in verschiedenen Edelstahlreaktorsystemen untersucht.[6] Die Belichtungsbedingungen wurden zunächst in einem einfachen Mikroreactor (Typ I) optimiert. Unter Verwendung eines geeigneten Pyrex-Filterglases und einer UVA Lichtquelle liessen sich Ausbeuten von rund 70% (per HPLC) erzielen. Diese Versuchsbedingungen wurden anschliessend auf ein grösseres Reaktorsystem (Typ II) bestehend aus zwei Reaktormodulen und 8 × 20 W Schwarzlichtlampen übertragen. Nach 20 Stunden im kontinuierlichen Betrieb konnten 3.1 g (60%) reines Oxim 5 isoliert werden. Ein vollautomatischer Prozess wurde abschliessend in einem grösseren Mikroreaktor (Typ III) verwirklicht. Dieses System lieferte 5.3 g (61%) des Produktes 5 nach 40 Stunden im Dauerbetrieb.

Schema 2: Die Barton-Reaction als Schlüsselschritt zur Synthese des Steroids 5.

Heterogene gas-flüssig Reaktionen lassen sich ebenfalls im Durchfluss-Modus verwirklichen, indem man das Reaktionsgas in den Flüssigkeitsstrom injiziert. Dieses Prinzip wurde erfolgreich auf die Synthese des Malariawirkstoffes Artemisinin (8) durch einen photochemisch-thermischen Tandemprozess übertragen (Schema 3).[7] Dihydroartemisininsäure (6) wird hierzu zunächst durch Tetraphenylporphyrin (TPP)-sensibilisierte Photooxygenierung in die Hydroperoxidzwischenstufe (7) umgewandelt. Anschliessend wird Trifluoressigsäure (TFE) in den Effluentstrom des Photoreaktors injiziert. In dem gekoppelten thermischen Reaktormodul, welches teilweise auf 60°C geheizt wird, finden dann die Umlagerung zum Artemisinin (8) statt. Mit diesem einfachen Durchflussreaktorsystem konnten Gesamtausbeuten von 1.36 g (39%) erzielt werden. Der Reaktor ermöglicht hochgerechnet eine Produktion von 200 g des begehrten Malariawirkstoffes pro Tag (siehe Aktuelle Wochenschau, Woche 41).

Schema 3: Synthese des Malariawirkstoffes Artemisinin über einen photochemisch-thermischen Tandem-Prozess.

Erfreulicherweise ist die Durchfluss-Photochemie bereits technisch durch die Firma Heraeus Noblelight für die Darstellung der 10-Hydroxycamptothecinverbindungen 10 aus den entsprechenden N-Oxiden 9 realisiert worden (Schema 4).[2] Diese photochemische Umlagerungsreaktion stellt ein Schlüsselschritt in der Synthese der Anti-Krebs-Arzneimittel Irinotecan 11 und Topotecan 12 mit einem Jahresbedarf von weniger als einer Tonne dar. Ein einfacher Plattenreaktor erzeugt dabei einen dünnen Mikrofilm (40-100 μm Dicke) und erreicht ausgezeichnete Umsätze und Ausbeuten von 95% bzw. 90%. Die Multireaktoranlage, bestehend aus zwölf Einzelreaktoren (Abbildung 1), ermöglicht eine Produktion von ca. 2 kg 10-Hydroxycamptothecin (10a) pro Tag.

Schema 4: Photochemische Umlagerung der N-Oxide 9 als Schlüsselschritt zur Synthese der Anti-Krebs-Arzneimittel Irinotecan und Topotecan.
Abbildung 1. Produktionsanlage zur Herstellung von 10-Hydroxycamptothecin Verbindungen (Heraeus Noblelight).

Ausblick

Durchfluss-Photochemie kombiniert auf elegante Weise die Vorteile der Mikroverfahrenstechnik mit kontinuierlichem Fluss-Betrieb. Diese Technologie ermöglicht die einfache Durchführung von photochemischen Synthesen in Mikro- bis Multigramm-Ansätzen. Die Verwirklichung des eleganten Heraeus-Prozesses verdeutlicht das wiederbelebte Interesse der chemischen Industrie an der synthetischen Photochemie. Spezielle Module mit optimal angepassten Photoreaktorelementen und Lichtquellen sind mittlerweile kommerziell erhältlich (Abbildung 2).[8,9] Es bleibt zu hoffen, dass die Durchfluss-Photochemie weite Anwendungen in der Forschung & Entwicklung und der Produktion von speziellen Arzneimitteln und Agroprodukten finden wird.

Abbildung 2. Kommerziell erhältliche Durchflussphotoreaktoren von YMC Co Ltd (KeyChem Lumino, links) und Vapourtec Ltd (easy-Photochem, rechts).

Danksagung


Die Arbeiten in unserem Labor wurden durch das Australian Research Council (ARC, DP130100794) gefördert. Der Autor dankt
Heraeus Noblelight, YMC Co Ltd und Vapourtec Ltd für Abbildungen 1 und 2.

Literatur


[1]
B. Gutmann, D. Cantillo, C. O. Kappe Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 6688.

[2] M. Oelgemöller Chem. Eng. Technol. 2012, 35, 1144.

[3] O. Shvydkiv, S. Gallagher, K. Nolan, M. Oelgemöller Org. Lett. 2010, 12, 5170.

[4] O. Shvydkiv, A. Yavorskyy, S. B. Tan, K. Nolan, N. Hoffmann, A. Youssef, M. Oelgemöller Photochem. Photobiol. Sci. 2011, 10, 1399.

[5] A. Yavorskyy, O. Shvydkiv, N. Hoffmann, K. Nolan, M. Oelgemöller Org. Lett. 2012, 14, 4342.

[6] A. Sugimoto, T. Fukuyama, Y. Sumino, M. Takagi, I. Ryu Tetrahedron 2009, 65, 1593.

[7] F. Lévesque, P. H. Seeberger Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 1706.

[8] K. Terao, Y. Nishiyama, S. Aida, H. Tanimoto, T. Morimoto, K. Kakiuchi, J. Photochem. Photobiol. A: Chem. 2012, 242, 13.

[9] S. Josland, S. Mumtaz, M. Oelgemöller Chem. Eng. Technol. 2016, 39, im Druck (DOI: 10.1002/ceat.201500285).