Photodynamische Therapie (PDT) in der Dermatologie

Einleitung

Hermann von Tappeiner prägte 1904 den Begriff „photodynamisch“ für einen photooxidativen Prozess, bei dem Licht durch einen Photosensibilisator absorbiert wird mit nachfolgender Generation reaktiver Sauerstoffspezies.
Albert Jesionek und von Tappeiner behandelten damals schon mittels „Photodynamischer Therapie (PDT)“ Patienten mit dermatologischen Erkrankungen wie Lupus vulgaris und Basalzellkarzinomen.
Das Verfahren geriet in der Folgezeit in Vergessenheit und erst 100 Jahre später wurde es mit entsprechenden Photosensibilisatoren auf Porphyrinbasis in der Dermatologie offiziell klinisch zugelassen.
Entscheidend hierbei waren die Arbeiten von James Kennedy, der 5-Aminolävulinsäure (ALA) als Prodrug äußerlich für die Behandlung oberflächlicher Hauttumoren ab 1990 einsetzte.


Klinische Bedeutung

Hautkrebs ist nicht nur die häufigste Krebsart des Menschen, sondern verzeichnet in den letzten Jahrzehnten die größte Inzidenzzunahme aller Krebsarten. Direkt verantwortlich hierfür ist vor allem die Zunahme von epithelialen (so genannten Non-Melanoma oder weißer Hautkrebs).
Die beiden wichtigsten epithelialen Hautkrebsarten sind das spinozelluläre Karzinom mit seinen Vorstufen, den aktinischen Keratosen und das Basalzellkarzinom. Man ist heute der Meinung, dass die Präkanzerose aktinische Keratose bereits als echtes Karzinom im Frühstadium (Carcinoma in situ) anzusehen ist. Auch wenn dieses Frühstadium biologisch einen benignen Verlauf in der Regel hat, herrscht darüber Einigkeit, dass Patienten mit zahlreichen aktinischen Keratosen, sogenannte Feldkanzerisierung (field cancerisation), intensiv zu behandeln sind, um das Zustandekommen von potentiell metastasierenden Karzinomen zu verhindern.
Als wesentliche Ursache für die explosionsartige Zunahme von Hautkrebs wird die UV-bedingte Karzinogenese angesehen. UV-Strahlung ist heute der am besten untersuchte Umweltfaktor und stellt ein komplettes Karzinogen dar. Die UV induzierte DNS-Schädigung zusammen mit der bestens erforschten UV bedingten Immunsuppression spielen hier pathogenetisch entscheidende Rollen.
Auf Grundlage dieser Mechanismen kam es durch vermehrte UV-Exposition der Bevölkerung in Mittel- und Nordeuropa seit den 60er Jahren des letzten Jahrhunderts (Wirtschaftswunder mit mehr Freizeit und Reisen) und des demographischen Wandels (zunehmendes Bevölkerungsalter) zum dramatischen Anstieg von Hautkrebs.
Eine weitere zunehmende Population, die sehr hoch vom epithelialen Hautkrebs betroffen ist, sind organtransplantierte Patienten. Im Jahr 2000 wurden in Deutschland 3.273 viszerale Organe transplantiert, etwa 80.000 transplantierte Patienten leben zur Zeit bei uns. Unter der lebenslangen Immunsuppression konnte man die Überlebenszeit dieser Patienten deutlich verlängern. Parallel hierzu stieg die Inzidenz von Hauttumoren enorm an. Innerhalb der ersten 5 Jahre nach Transplantation treten bei ca. 40% dieser Patienten maligne und prämaligne Tumoren auf.
Für diese Patientenpopulationen sollten optimale Therapieoptionen zur Behandlung dieser potentiell lebensbedrohlichen Hauttumoren Anwendung finden. In der breiten Palette therapeutischer Optionen hat die PDT bei der Behandlung dieser Malignome und Prämalignome einen fest etablierten Platz.


Wirkmechanismus der PDT

Bei der PDT kommt es durch Aktivierung des Photosensibilisators mit Licht der entsprechenden Wellenlänge zur Entstehung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). Diese ROS führen durch oxidative Modifikation zur Inhibition zellulärer Funktionen, was zum Zelluntergang durch Nekrose oder Apoptose führt und somit zur Elimination des zu behandelnden Tumors.
Die PDT beruht somit auf der Wechselwirkung der drei Komponenten Photosensibilisator, Licht und Sauerstoff. Nach exogener (in der Dermatologie vorwiegend topischer) Applikation eines Photosensibilisators oder eines Prodrugs wird der Photosensibilisator vorwiegend im Tumorgewebe angereichert, bzw. endogen im Tumor gebildet (z.B.Protoporphyrin IX aus Aminolävulinsäure).
Etwa drei Stunden nach topischer Applikation des Medikamentes  erfolgt die Bestrahlung mit einer geeigneten Lichtquelle. Diese Zeitspanne ist erforderlich, damit in den Tumorzellen der Photosensibilisator in ausreichend hoher Konzentration gebildet werden kann.
Die Bestrahlung erfolgt wegen der optimalen Absorption mit Licht des blauen, grünen oder roten Bereichs. In der Dermatologie wird vorzugsweise mit Rotlicht bestrahlt, da hier die tiefere Eindringtiefe  die Behandlung des gesamten Tumors ermöglicht (Abb.1) . Meist kommen inkohärente Lichtquellen zur Anwendung.

Abb. 1
Abb. 2

Zur Behandlung oberflächlicher Tumoren werden in der Dermatologie Prodrugs topisch Appliziert. Die externe Applikation von 5-Aminolävulinsäure (ALA) – einem natürlichen Zwischenprodukt der Porphyrinbiosynthese), führt in (prä)malignen Zellen zur Bildung von Protoporphyrin IX, die sowohl diagnostisch (Fluoreszenzdiagnostik) als auch therapeutisch nutzbar ist.

Dies war der Ausgangspunkt für die Entwicklung verschiedener Wirkstoffe bis zur klinischen Zulassung. In Deutschland zugelassen sind Methyl-amino-lävulinsäure (MAOP- Metvix), Aminolävulinsäure in Nanoemulsion (AmeluzR ) und ein 5-aminolävulinsäurehaltiges Pflaster (AlacoreR).

Gesicherte Indikationen

Die PDT hat heute als Therapieoption der ersten Wahl bei disseminierten aktinschen Keratosen (Feldkanzerisierung, Abb.3)), Morbus Bowen  (Abb.4), oberflächlich-multizentrisches Basalzellkarziom aufgrund der evidenzbasierten Datenlage einen festen Stellenplatz in der Dermatologie.

Abb.3a Feldkanzerisierung mit multiplen aktinischen Keratosen<br />Abb. 3b Drei Wochen nach photodynamischer Therapie: Komplette Abheilung
Abb.4a Morbus Bowen am oberen Pol der Ohrmuschel<br />Abb. 4b Drei Stunden nach Applikation von ALA: Fluoreszenz im Tumor nach Bestrahlung mit blauem Licht aufgrund von akkumuliertem Protoporphyrin IX<br />Abb . 4c Komplette Abheilung vier Wochen nach photodynamischer Therapie mit Rotlicht

Zukünftige Indikationen

Während die Wirksamkeit der PDT bei oberflächlichen, nicht-pigmentierten Tumoren inzwischen belegt ist, ist die Wirkung bei nichtonkologischen Dermatosen zurzeit Gegenstand intensiver Forschung. Im Gegensatz zur Behandlung von Tumoren, ist die PDT von Entzündlichen Erkrankungen auf eine Modulation zellulärer Funktionen gerichtet. Die Protokolle bei diesen Erkrankungen unterscheiden sich daher erheblich von denen zur Tumorzerstörung.

Zukünftige Indikationen, die zurzeit erforscht werden, umfassen die Acne vulgaris, die Psoriasis, der Lichen sclerosus, die Morphaea und auch infektöse Erkrankungen, wie verrucae vulgares. Leishmaniasis, Onychomykose.

Literatur

[1] H. Petering, L. Lehmann: Pharmakologische Aspekte von Methyl-aminooxo-pentanoat (MAOP) im Vergleich zu 5-Aminolaevulinsäure (ALA) bei der topischen photodynamischen Therapie. Akt. Dermatol 2005; 31: 202-205

[2] H. Tappeiner: Über die Wirkung von Phenylchinolinen auf niedere Organismen. Arch Klin Med 1895; 56: 369-389

(3) H.Tappeiner:, A Jodlbauer: Über die Wirkung der photodynamischen (fluoreszierenden) Stoffe auf Infusorien: Dtsch Arch Klin Med 1904; 80: 427-487

[3] J.C. Kennedy, R. H. Pottier, D. C. Pross: Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrin IX: basic principles and experimentalresearch. Photochem Photobiol 1997; 65:235-251

[4] C. Morton, R. M. Szeimies, A.Sidoroff, A. M. Wenneberg, N. Basset-Seguin, P. Calzavara-Pinton, Y. Gilaberte, G. Hofbauer, R. Hunger, S. Karrer, P. Lehmann, S. Piaserico, C. Ulrich, L. Braathen: Eruopean Dermatology Forum Guidelines on topical photodynamic therapy. Eur J Dermatol 2015; Jun 12 Epub ahead of print

[5] E. Kohl, S.Karrer: Neue Entwicklungen in der photodynamischen Therapie. Hautarzt 2013; 64: 363-369

[6] A. M. Wennberg, B. Stenquist, E. Stockfleth: Photodynamic therapy with methyl-aminolevulinate for prevention of new skin lesions in transplant recipients: a randomized study. Transplantation 2008; 86: 423-429