Photochemische Schutzgruppen (PRPG) für die Synthese und (weit) darüber hinaus

Die Synthesechemie beschäftigt sich mit der Transformation von chemischen Verbindungen, meist zum Aufbau komplexer Strukturen aus einfachen Bausteinen. Dabei nutzen Chemiker die Eigenschaften bestimmter Strukturelemente, der funktionellen Gruppen, aus, um selektive Transformationen zu erreichen. Befinden sich nun in einem Molekül mehrere funktionelle Gruppen mit ähnlichen Eigenschaften, kann eine Reaktion mitunter nicht mehr selektiv verlaufen und es kommt zu unerwünschten Produkten, z.B. Mehrfachreaktionen mit identischen funktionellen Gruppen oder Reaktionen mit funktionellen Gruppen, die eine höhere Reaktivität als die gewünschte Gruppe aufweisen. Eine Strategie, dies zu umgehen, ist die Verwendung von Schutzgruppen, die per definitionem eingeführt werden („Schützen“) und nach erfolgreicher Reaktion wieder entfernt werden müssen („Entschützen“).

Abb. 1: Schutzgruppen als lenkende Elemente in der Synthesechemie.

Durch Anbringen einer Schutzgruppe kann eine funktionelle Gruppe vor einer Veränderung während einer Reaktion geschützt (deaktiviert) werden und diese Schutzgruppe im Nachgang zur Reaktion unter Wiederherstellung der ursprünglichen funktionellen Gruppe wieder entfernt werden. Ein klassisches Lehrbuchbeispiel aus der Carbonylchemie ist die Einführung der Acetalschutzgruppe. In Abbildung 2 ist als Beispiel die Reduktion von Acetessigester (1) mit Lithiumaluminiumhydrid beschrieben. Die Reaktion des ungeschützten Esters führt zu 1,3-Butandiol (2). Schützt man die Ketofunktion als Acetal 3 und führt dann die Reduktion durch, wird ausschließlich der Ester reduziert und durch saure Hydrolyse des Produktes 4 wird das 4-Hydroxy-2-butanon (5) zugänglich.

Abb. 2: Molekulare Umsetzung des Konzeptes aus Abbildung 1.

Zwei wesentliche Eigenschaften müssen Schutzgruppen in der Synthese aufweisen: Sie müssen zum einen die Reaktionsbedingungen tolerieren und später so entfernt werden, dass keine unerwünschten Weiter- oder Nebenreaktionen stattfinden. Üblicherweise werden solche Abspaltungsreaktionen katalytisch durchgeführt, wobei der Einsatz von Broensted- oder Lewis-Säuren häufig nicht mit den bereits im Molekül vorhandenen Gruppen kompatibel ist. Werden jedoch lichtinduzierte Reaktionen zur Abspaltung verwendet, kann ein wesentlich höherer Grad an Selektivität erreicht werden. Diese Schutzgruppen werden PRPG genannt, für photoremovable protecting groups.[1] Der Vorteil solcher Photoschutzgruppen besteht darin, dass kein Reagenz für ihre Abspaltung benötigt wird. Sie müssen lediglich elektromagnetischer Strahlung geeigneter Wellenlänge ausgesetzt werden, um selektiv entfernt zu werden. Dies prädestiniert sie für Anwendungsbereiche, in denen keine weiteren Reagenzien zur Verfügung stehen bzw. akzeptiert werden können. Über den Charakter als rein chemische Schutzgruppe hinaus eröffnen Photoschutzgruppen auch andere Anwendungsgebiete abseits des Labors. Dies kann beispielsweise die lichtinduzierte Freisetzung von Medikamenten, von Insektenpheromonen in Schädlingsfallen oder von Riechstoffen in Parfums sein. Eine derart gesteuerte Freisetzung erlaubt die gezielte Applikationen am beabsichtigten Einsatzort, was eine Reduktion der benötigten Substanzmengen ermöglichen kann und der Einsatz von PRPGs somit auch unter ökonomischen und ökologischen Gesichtspunkten vorteilhaft sein kann.

Recht alte und gut untersuchte Photoschutzgruppen sind Nitroveratrolester 6, die bei Bestrahlung mit UV-Licht (um 350 Nanometer) die Carbonsäure 8 des Esters abspalten.[2] Die Reaktion ist keine photoinduzierte Verseifung, da kein Alkohol sondern ein o-Nitrosobenzaldehyd 7 durch eine intramolekulare Redoxreaktion gebildet wird. Der genaue Reaktionsverlauf ist bislang ungeklärt, mutmaßlich wird aber das in Abbildung 3 dargestellte Zwischenprodukt gebildet, aus welchem die Carbonsäure abgespalten wird.

Abb. 3: Die klassische photochemische ortho-Nitrobenzyl-Schutzgruppe.

In der Synthese von komplexen organischen Molekülen mit vielen funktionellen Gruppen müssen meistens mehrere Schutzgruppen gleichzeitig eingesetzt werden, weswegen es eine besondere Herausforderung darstellt, einzelne Schutzgruppen selektiv abzuspalten, da viele Schutzgruppen unter ähnlichen Reaktionsbedingungen abspalten. Photoschutzgruppen können in diesem Fall von praktischer Relevanz sein, da es durch eine Anpassung der Absorptionscharakteristik des Chromophors möglich ist, eine wellenlängensensitive Abspaltung zu erreichen. Diese Eigenschaft bezeichnet man als chromatische Orthogonalität.[3] So spaltet der unsymmetrische Malonsäurester 9 bei Bestrahlung mit einer Wellenlänge von 254 Nanometer selektiv den Benzoinrest ab, wodurch 10 in 94% Ausbeute erhalten wird. Belichtet man jedoch bei 420 Nanometer, wird ausschließlich der Nitroveratrolrest abgespalten und 11 in 83% Ausbeute erhalten (Abbildung 4).

Abb. 4: Chromatische Orthogonalität bei der Abspaltung von Photoschutzgruppen.

In der modernen Bioanalytik sind solche photoaktivierbaren Schutzgruppen nicht mehr wegzudenken. Diese Entwicklung begann mit den ersten Verbindungen, die unter Bestrahlung ATP freisetzen konnten.[4] Weitere aktuelle Anwendungen betreffen enantioselektive photochemische Abspaltungsreaktionen [5] und solche, bei denen sich die photophysikalischen Eigenschaften mit der Abspaltung der Photoschutzgruppe stark ändern, z.B. Auftreten oder Verschwinden der Fluoreszenz (an/aus). Ein Beispiel für dieses Prinzip ist in Abbildung 5 für zwei Derivate des Phthalsäureimids gezeigt, bei denen die Bestrahlung mit Licht einer Wellenlänge von 350 Nanometer in wässriger Lösung in Abhängigkeit von der Natur der auxochromen Gruppen zu Decarboxylierung und einer Fluoreszenzverstärkung bzw. –Löschung führt.[6] Beim linken Beispiel handelt es sich um eine stark fluoreszierende Schutzgruppe, die nach Abspaltung von CO2 und Acetat ein N-Vinylimid ergibt, dessen Fluoreszenz durch Elektronentransfer gelöscht wird. Das rechte Beispiel zeigt eine struktur-analoge Verbindung, die genau den umgekehrten Effekt ausweist („aus versus an“).

Abb. 5: Fluoreszenz-An und –Aus Effekte bei der Photodecarboxylierung verschiedener PRPG.

Eine faszinierende aktuelle Anwendung einer durch die gleichzeitige Wirkung von Licht und Sauerstoff aktivierbaren PRPG sind Cyaninfarbstoffe, die im nahen Infrarotbereich (650 – 900 nm) absorbieren.[7] Wenn sie mit geeigneten Abgangsgruppen versehen sind, können bei Bestrahlung bei 690 Nanometer in wässriger Lösung die mit der PRPG verknüpften Moleküle freigesetzt werden. In diesem Wellenlängenbereich kann Licht weit in menschliches Gewebe eindringen und somit auch gezielt in tiefliegenden Zellen z.B. tumoraktive Substanzen freisetzen. Besonders einfach können aromatische Verbindungen wie Phenole oder Hydroxycoumarine auf diese Weise selektiv entschützt werden.

Abb. 6: Modifizierte Polycyaninfarbstoffe als PRPG im „(photo)biologischen Fenster“.

Diese wenigen Beispiele zeigen, dass für das gesamte Farbenspektrum geeignete Photo-schutzgruppen zur Verfügung stehen, vom UV-A-Bereich (z.B. Acetophenonderivate) über den blauen und grünen Bereich (z.B. aromatische Imide, Nitroverbindungen und Xanthenderivate) bis in den roten und nahen Infrarotbereich (Abbildung 7).

Abb. 7: Photoschutzgruppen über den gesamten sichtbaren Wellenlängenbereich.

Literatur

[1] P. Klán, T. Šolomek, C. G. Bochet, A. Blanc, R. Givens, M. Rubina, V. Popik, A. Kostikov, J. Wirz: Photoremovable protecting groups in chemistry and biology: reaction mechanisms and efficacy, Chem. Rev. 2013, 113, 119-191.

[2] A. Patchornik, B. Amit, R. B. Woodward: Photosensitive protecting groups, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6333-6335.

[3] A. Blanc, C. G. Bochet: Wavelength-controlled orthogonal photolysis of protecting groups, J. Org. Chem. 2002, 67, 5567-5577.

[4] J. H. Kaplan, B. Forbush III, J. F. Hoffmann: Rapid photolytic release of adenosine 5´-triphosphate from a protected analoguq: utilization by the Na:K pump of human red blood cell ghosts, Biochemistry 1978, 17, 1929-1935.

[5] V. B. Kammath, P. Šebej, T. Slanina, Z. Kříž, P. Klán: Photoremovable chiral auxiliary, Photochem. Photobiol. Sci. 2012, 11, 500-507.

[6] A. Soldevilla, R. Pérez-Ruiz, Y. Díaz Miara, A. G. Griesbeck: Decarboxylative Photorelease coupled with Fluorescent Up/Down Reporter Function based on the Aminophthalimide–Serine System, Chem. Commun. 2010, 46, 3747-3749.

[7] A. P. Gorka, R. R. Nani, J. Zhu, S. Mackem, M. J. Schnermann: A near-IR uncaging strategy based on cyanine photochemistry, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 14153-14159.