Ruthenium – weder essentiell noch toxisch, aber katalytisch aktiv!

Abbildung 1: Ruthenium-Barren mit 99,99% Reinheit (elektronenstrahlgeschmolzen).[2]

Entdeckung und Vorkommen

Als letztes der Platinmetalle wurde das Element Ruthenium durch den russischen Chemiker Karl Ernst Claus erstmals im Jahre 1844 rein dargestellt. Er benannte das neuentdeckte Element nach seinem Heimatland Ruthenia (Russland). Ruthenium kommt in der Natur gemeinsam mit den anderen Platinmetallen Rhodium, Iridium und Platin vor. Dabei liegt es sowohl in reiner als auch in Mischung mit Eisen-, Chrom-, Nickel- und Kupfererzen vor. Vom Ruthenium gibt es sieben natürlich vorkommende Isotope und drei künstliche. Von den künstlichen Isotopen wird 106Ru (ein β-Strahler) zur Behandlung von Augenkrebs eingesetzt. Mit einem Anteil von 0,01 ppm in der Erdkruste zählt Ruthenium zu den seltensten nicht-radioaktiven Elementen.[1]

Eigenschaften und Anwendung

Ruthenium ist ein sprödes, silbrig-weißes Metall (Abb. 1) und zählt im Gegensatz zu seinem leichteren Homologen Eisen zu den Edelmetallen. Nach heutigem Kenntnisstand hat es keinerlei physiologische oder biologische Bedeutung. Abgesehen vom RuO4, welches aber nicht an Luft mit Sauerstoff als Oxidationsmittel gebildet wird, sind einfache Ruthenium-Verbindungen in der Regel nicht toxisch und physiologisch unbedenklich. Allerdings haben neuere Studien gezeigt, dass bestimmte Ruthenium-Komplexe vielversprechende Eigenschaften in der Krebstherapie zeigen.


Ruthenium-basierte Medikamente/Krebstherapeutika

Im Bereich der metallbasierten Chemotherapeutika werden derzeit vor allem cis-Platin und Derivate davon eingesetzt, welche äußerst effektiv gegen Hoden- und Blasen-Krebs sowie gegen einige andere Krebsarten wirken. Jedoch sind die Nebenwirkungen dieser Therapeutika teils sehr stark, und viele Krebsarten können damit nicht behandelt werden. Zudem treten vermehrt Resistenzen einiger Tumore gegenüber cis-Platin auf. Da die Resistenzen mit dem Wirkmechanismus (Induzierung des Zelltods durch Quervernetzung von DNA) zusammenhängen, können Komplexe anderer Metalle eine Alternative darstellen. Mehrere Ruthenium-Verbindungen zeigten in ersten Studien vielversprechende Eigenschaften, und zwei von ihnen werden bereits in klinischen Studien getestet (NAMI-A und KP1019, Abb. 2).[3] Ein entscheidender Vorteil gegenüber cis-Platin ist die Aktivität gegenüber Metastasen, da eine Behandlung dieser bislang unmöglich war. Als Ursachen für die hohe Aktivität und niedrigere Toxizität von Ruthenium-basierten Zytostatika gegenüber ihren Platin-Vorläufern gelten mehrere Faktoren: Zunächst zeigen Ruthenium-Komplexe einen verhältnismäßig langsamen Liganden-Austausch unter physiologischen Bedingungen. Die Austausch-Raten liegen etwa auf der Zeitskala der Zellteilung. Des Weiteren kann Ruthenium, im Gegensatz zu Platin, im Körper in verschiedenen Oxidationsstufen (II, III und IV) vorliegen. Da in Tumorzellen eine niedrigere Sauerstoff-Konzentration und ein niedrigerer pH-Wert als in gesunden Zellen herrscht, liegt hier eine reduzierende Umgebung vor. Eine Hypothese zur höheren Aktivität der Ruthenium-Komplexe gegenüber Platin ist die der „Aktivierung durch Reduktion“. Dabei wird davon ausgegangen, dass in gesunder Umgebung im Körper die relativ inerten Ruthenium(III)-Komplexe diesen Oxidationszustand beibehalten, sobald sie jedoch in Tumorzellen eindringen, werden sie durch die veränderten Bedingungen zu reaktiven Ruthenium(II)-Spezies reduziert. Dadurch ließe sich die geringere Toxizität auf gesunde Zellen erklären und wird die Verabreichung der Wirkstoffe als Prodrug in einer inaktiven Form möglich. Ein weiterer Vorteil von Ruthenium gegenüber Platin liegt in der Fähigkeit des Rutheniums, ähnlich wie Eisen an biologische Moleküle im Körper zu binden. Durch den erhöhten Stoffwechsel von Tumorzellen benötigen diese mehr Eisen als gesunde Zellen. Dementsprechend sind an Tumor-Zellen mehr Rezeptoren für Transferrin, einem Eisen-Transportprotein, als an gesunden Zellen. Somit werden die Ruthenium-Komplexe durch das Transferrin in erhöhtem Maße zu den Tumorzellen transportiert, wo sie ihre Wirkung entfalten können.[4]

Abbildung 2: Das bereits in der Krebstherapie eingesetzte cis-Platin und die momentan in der klinischen Phase befindlichen Ruthenium-Alternativen NAMI-A und KP1019.

Ruthenium-basierte Katalysatoren

Während die überwiegende Masse des heutzutage produzierten Rutheniums in Elektronikbauteilen, wie Festplatten, verwendet wird, ist die Anwendung von Kleinstmengen Ruthenium als Katalysator in homogenen oder heterogenen katalytischen Reaktionen besonders facettenreich. Für einen der wichtigsten katalytischen Prozesse, dem „Haber-Bosch-Verfahren“ zur Ammoniak-Synthese, beobachtet man mit geträgerten Ruthenium-Katalysatoren eine höhere Aktivität als mit den üblichen Eisen-Katalysatoren.[5] Trotz der damit einhergehenden niedrigeren Reaktionstemperaturen, die eine signifikante Energieeinsparung bedeuten würden, hat Ruthenium gegenüber Eisen einen entscheidenden Nachteil: Es ist wesentlich teurer, was dazu führt, dass Ruthenium bei der Ammoniak-Synthese bisher eher eine untergeordnete Rolle zukommt.

In jüngster Zeit hat vor allem die Entwicklung verschiedener molekularer Ruthenium-Katalysatoren mit bemerkenswerter Reaktivität für Aufmerksamkeit gesorgt: So bilden Ruthenium-Alkyliden-Komplexe inzwischen eine ganze Familie aus vergleichsweise robusten Katalysatoren für die Metathese von Olefinen (Abb. 3 links),[6] die aus den Lehrbüchern der Metallorganischen Chemie nicht mehr wegzudenken sind. Dabei wird aus dem ursprünglichen Prä-Katalysator zunächst eine Spezies gebildet, die ein Äquivalent des zu reagierenden Olefins (rosa) cis-ständig zum Alkyliden-Liganden (grün) hinreichend stabilisiert. Über eine Cycloadditions-Reversions-Sequenz kommt es dann zur Bildung des gewünschten Produktolefines und in einem weiteren Schritt zur Eliminierung von beispielsweise Ethen. Die Bedeutung dieser Entdeckung wurde nicht zuletzt durch den Nobelpreis für Chemie im Jahre 2005 für Yves Chauvin, Robert H. Grubbs und Richard R. Schrock hervorgehoben.

Parallel dazu gelang es durch gezielte Entwicklung von Liganden, die aktiv an wichtigen Schritten innerhalb des katalytischen Zyklus teilnehmen, hoch-aktive Ruthenium-Katalysatoren für ungewöhnliche Hydrierungs- und Dehydrierungsreaktionen zu entwickeln. Dadurch gelang es beispielsweise Substrate wie organische Carbonate zu Methanol zu hydrieren, die bis dahin als völlig inert galten und deswegen häufig als Lösungsmittel für Hydrierungsreaktionen eingesetzt wurden (Abb. 3 Mitte).[7] Das zentrale Ruthenium-Atom in diesen molekularen Katalysatoren verbleibt dabei innerhalb des katalytischen Zyklus meist in der Oxidationsstufe +2. Die dabei häufig verwendeten drei-zähnigen Pinzetten-artigen Liganden begünstigen nicht nur eine meridionale Koordination, sondern akzeptieren reversibel Protonen. Dies ermöglicht die Aktivierung des elementaren Wasserstoffs und erlaubt einen effizienten Transfer des heterolytisch gespaltenen Wasserstoffs auf die zu hydrierende Carbonylverbindung.

Die Hydrierung des Treibhausgases Kohlendioxid gelingt hingegen zwar schon mit einfachen Ruthenium-Komplexen, sie führt jedoch in den meisten Fällen zur selektiven Bildung von Ameisensäure-Addukten. Im industriellen Maßstab wird die thermische Spaltung bestimmter Ameisensäure-Addukte nach Kohlendioxid-Hydrierung zur Produktion von freier Ameisensäure ausgenutzt. Eine in diesem Zusammenhang bemerkenswerte Entdeckung gelang kürzlich mit dem in Abb. 3 rechts dargestelltem Komplex: Dieser katalysiert die direkte Hydrierung von Kohlendioxid zu Methanol.[8] Auch hierbei wird zunächst ein Formiat-Komplex gebildet, der aber mit elementarem Wasserstoff unter Bildung von Methanol zu einem Hydrid-Komplex reagiert.[9] 

Abbildung 3: Eine Auswahl homogener Ruthenium-Katalysatoren und deren vereinfachte Wirkungsweise .

Vor dem Hintergrund der aktuellen Ressourcen- und Energie-Situation stellen diese Reaktionen atomökonomische Varianten dar, die gleichzeitig ein hohes Potenzial zur chemischen Wasserstoffspeicherung besitzen.

Literatur

[1] E. Wiberg, A. F. Holleman and N. Wiberg, Lehrbuch Der Anorganischen Chemie, Walter De Gruyter, 2007

[2] F. H. Pniok (www.pse-mendelejew.de), Lizenz: FAL (http://artlibre.org/licence/lal/de/)

[3] S. Leijen, S. A. Burgers, P. Baas, D. Pluim, M. Tibben, E. van Werkhoven, E. Alessio, G. Sava, J. H. Beijnen and J. H. Schellens, Invest. New Drugs 2015, 33, 201-214.

[4] a) E. S. Antonarakis and A. Emadi, Cancer Chemother. Pharmacol. 2010, 66, 1-9; b) A. Bergamo and G. Sava, Dalton Trans. 2011, 40, 7817-7823.

[5] M. Kitano, Y. Inoue, Y. Yamazaki, F. Hayashi, S. Kanbara, S. Matsuishi, T. Yokoyama, S.-W. Kim, M. Hara and H. Hosono, Nature Chem. 2012, 4, 934-940.

[6] G. C. Vougioukalakis and R. H. Grubbs, Chem. Rev. 2010, 110, 1746-1787.

[7] a) P. A. Dub and T. Ikariya, ACS Cata. 2012, 2, 1718-1741; b) Z. Han, L. Rong, J. Wu, L. Zhang, Z. Wang and K. Ding, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 13041-13045.

[8] J. Klankermayer, S. Wesselbaum, K. Beydoun and W. Leitner, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 7296-7343.

[9] S. Wesselbaum, V. Moha, M. Meuresch, S. Brosinski, K. M. Thenert, J. Kothe, T. v. Stein, U. Englert, M. Holscher, J. Klankermayer and W. Leitner, Chem. Sci. 2015, 6, 693-704.